Akademik Veri Yönetim Sistemi
18. Ulusal Uludağ Pediatri Kış Kongresi, Bursa, Türkiye, 13 - 16 Mart 2022, ss.82-84, (Özet Bildiri)
SİSTEMİK JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT
AYBÜKE GÜNALP, FATİH HAŞLAK, ÖZGÜR KASAPÇOPUR
İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ-CERRAHPAŞA, CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ, ÇOCUK ROMATOLOJİ BİLİM DALI
Jüvenil idyopatik artrit (JİA) tanılı hastaların yaklaşık %10–20’sini sistemik JİA alt grubu oluşturduğu söylenmekle beraber Asya ülkelerinde bu oranın %40’lara varacak şekilde Avrupa ve Kuzey Amerika’ya göre belirgin yüksek olduğu bilinmektedir. Her iki cinsiyette eşit sıklıkta görülmekte olup cinsiyet baskınlığı göstermemektedir.
Etkilenen çocuklar sıklıkla 4 yaş altı olmakla birlikte hastalık herhangi bir yaşta da görülebilmekte, erişkin Still hastalığının pediatrik formu olarak tanımlanmaktadır. ILAR sınıflamasına göre sistemik başlangıçlı JİA’da tanı kriterleri; en az 2 hafta süren ateş ve artrite ek olarak tipik döküntü, yaygın sistemik lenfadenopati, karaciğer ve dalağın büyümesi veya serözit (perikardit, plevrit (plevral veya perikardiyal efüzyon), peritonit) tablolarından en az birinin varlığıdır.
Sistemik JİA diğer alt gruplardan farklı olarak tekrarlayan ateş, döküntü, serözit, organomegali ve lenfadenopati gibi sistemik bulgularla seyreden, cinsiyet farklılığı göstermeyen ve otoantikorlar ve HLA molekülleri patogenezde yer almazken IL-1 ve IL-6’nın temel rol oynadığı, çocukluk çağında en yoğun yangısal sürecin gözlendiği otoenflamatuvar kökenli poligenik bir hastalıktır.
Öne çıkan eklem dışı özellikler, otoantikorların olmaması, HLA alelleri ile zayıf ilişki ve aktif hastalık döneminde doğal immün yanıtın baskınlığına işaret eden proinflamatuar sitokinlerde artış gibi özelliklerden yola çıkılarak sistemik jüvenil idyopatik artritin klasik otoimmün hastalıklara kıyasla otoinflamatuvar sendromlarla daha fazla benzerlik gösteren ayrı bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Ayrıca klinik ve laboratuvar gözlemler SJİA patogenezinde IL-6, IL-1 ve IL-18'in majör rol oynadığı, TNF'in ise katkısının sınırlı olduğuna işaret etmektedir. SJİA’daki tipik ateş piklerinde IL-6'nın dolaşımdaki ve sinovyal sıvıdaki konsantrasyonunun belirgin şekilde yükseldiği gösterilmiş olup, ateş piklerinin eklem tutulumunun derecesi ve trombosit sayısı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ayrıca IL-6'nın aşırı üretimi mikrositik anemi dahil eklem dışı belirtileri ve büyüme geriliğine gerekçe olarak gösterilebilir.[50] Bu bilgileri destekler şekilde sistemik JİA tedavisinde IL-6 reseptörü karşıtı monoklonal antikor olan Tosilizumab’ın hastalık aktivitesini düzeltebildiği ortaya konmuştur.
Sistemik JİA’da değişken bir seyir mevcut olup hastalık monosiklik, polisiklik ve persistan seyir olmak üzere 3 farklı şekilde sürer. Hastaların yaklaşık yarısında hastalık, monosiklik veya relapsların ardından remisyon dönemleri ile seyreden aralıklı bir seyir gösterebilmektedir. Bu formlarda artrit ateş ataklarına eşlik edebilir ancak sistemik özellikler kontrol edildiğinde ortadan kalkar. Monosiklik ve intermittan seyirde uzun dönem izlemde hastalık gidişatı genellikle iyidir. Hastaların diğer yarısında aralıksız bir seyir gözlenebilir ve tamamında olmamakla beraber çoğu vakada eklem dışı belirtiler gerilese de kronik artrit uzun vadeli en büyük sorun olmaya devam etmektedir. Bu aralıksız hastalık seyri muhtemelen jüvenil idyopatik artritin en şiddetli alt tipidir ve belirgin eklem yıkımına ve ciddi sakatlığa yol açabilir.
Hastalığın en belirgin özellikleri 39,5 dereceye varabilen, tipik olarak günde iki kez, sabah ve akşam pik yapıp normale dönen tekrarlayan yüksek ateş ve vücudun herhangi bir bölümünde çoğunlukla gövde ve proksimal ekstremiteleri tutan ateşli dönemlerde belirginleşen, ateşin düşmesi ile beraber kendiliğinden sönen kaşıntısız, somon rengi, ortası soluk, bir santimetreden küçük makülopapüler döküntüdür. Döküntüler lokal travma ile (Koebner işareti) belirginleşebilir. Tipik olarak kaşıntısız olsa da özellikle büyük çocuklarda kaşıntı gözlenebilir ve döküntüler ürtiker ile karıştırılabilir. Ateş pikleri hastalığın başlangıç dönemlerinde tipik olmayabilir, tedavi başladıktan sonra da karakteristik ateş pikleri görülebilir. Yorgunluk, irritabilite, uykuya eğilim, karın ve kas ağrıları gibi diğer sistemik bulgular genellikle ateşin yükselme döneminde görülür ve ateşin düşmesi ile kaybolur. Hastalığın bir diğer önemli bulgusu serözittir. Plevral ve perikard en sık tutulan seröz zarlar olup steroide iyi cevap verir.
Artrit eşlik ederse sıklıkla simetrik ve poliartrit şeklinde olup bazen hastalık başlangıcında mevcut olmayabilir ve daha sonra gelişebilir. Eklem tutulumu herhangi bir dağılım ve sayı gösterebilir; el bilekleri, dizler, ayak bilekleri, eller, kalça eklemi, servikal omurga ve temporomandibular eklemler etkilenebilir. Oligoartiküler ve poliartiküler JİA dan farklı olarak sistemik başlangıçlı JİA'nın artriti kalçalarda başlayabilir ve çoğunlukla bilateraldir, hızlı ve destrüktif gidişlidir. Eklem tutulumunun ciddiyeti hastadan hastaya değişmektedir. Bazı hastalar eklem bulguları açısından tedavi ile kolaylıkla remisyona sokulurken, bazı hastalarda ilerleyici, tedaviye dirençli persistan ve sekel bırakan bir seyir izlemektedir. Kronik gidişli Sistemik JİA da mikrognati ve servikal omurga füzyonu gelişebilir.
Hastalık için tanı koydurucu bir test yoktur. Tanı klinik bulgulara dayanılarak konulur. Sistemik JİA’lı hastalarda laboratuar bulgularında; hafif hipokromik mikrositik anemi, lökositoz, trombositoz, hipoalbuminemi, akut faz reaktanlarında ve transaminaz değerlerinde yükseklik saptanabilir.[34] Diğer alttiplerrden farklı olarak belirgin CRP yüksekliği SJİA için tipiktir.[51] İnterlökin-1 benzeri sitokinlerden etkilenen inflamatuar parametreler (IL-18, MRP 8, MRP 14, S100A12) hastalık aktivitesi ve tedavi cevabının değerlendirilmesinde yardımcı olmaktadır.
Hastalarda normositik-normokrom ya da mikrositik-hipokrom karakterde kronik hastalık anemisi görülebilmekle beraber mikrositik anemi yaygındır. Aneminin nedeni IL-6’nın eritropoez üzerindeki etkileriyle açıklanmıştır. Sistemik başlangıçlı JİA’lı hastaların hemen hemen tamamında ANA ve RF negatiftir.
Sistemik JİA’nın en yıkıcı, ciddi mortalite ve morbiditeye neden olabilip hayatı tehdit eden ve hızla tanınması gereken komplikasyonu sekonder bir hemofagositoz tablosu olan Makrofaj Aktivasyon Sendromu’dur. Hastaların yaklaşık %5-8’inde görülmekte olduğu söylense de subklinik ve hafif seyirli vakalarla beraber bu oranın %30-40’a ulaşabildiğine işaret eden çalışmalar mevcuttur. Makrofaj Aktivasyon Sendromu tablosunda klinik olarak başlangıçta paradoksal bir iyileşme ve semptomlarda gerileme gözlenebilse de ardından aralıklı olan ateşin persistan bir hal alması, organomegalilerin belirginleşmesi, genel durumda ilerleyici kötüleşme ve bilinç bulanıklığının gelişmesi ile kendini göstermektedir. Bu şiddetli inflamatuar reaksiyon belirtileri kontrolsüz ve disfonksiyonel immün reaksiyon nedeniyle T hücreleri ve makrofajların sürekli aktivasyonuna bağlı olarak ‘sitokin fırtınası’ denilen proinflamatuar sitokinlerin yoğun ve kontrolsüz hipersekresyonundan kaynaklanmaktadır.
Sedimentasyon hızı klinikle uyumsuz bir şekilde hipofibrinojenemiye bağlı olarak hızla düşer. Tipik olarak artmış karaciğer enzimleri, laktat dehidrojenaz (LDH), trigliseridler ve ciddi hiperferritinemiye hipoalbüminemi ve hiponatremi eşlik eder. Hastaların yaklaşık üçte birinde letarji, irritabilite, disoryantasyon, baş ağrısı, nöbetler, hatta komaya varabilen santral sinir sitemi disfonksiyonu tabloya eşlik edebilir. Ciddi olgularda renal, pulmoner ve kardiyak tutulumun eşlik ettiği multiorgan yetmezliği tablosuna varabilir.
Kemik iliği aspirasyonu ve doku biyopsilerinde hemofagositoz yapan hücrelerin gösterilmesi tanısal olsa da hastaların %40 kadarının doku örneklerinde belirgin bir hemofagositoz gösterilemez, bu nedenle tanı konulabilmesi için şart değildir. Tanı laboratuvar ve klinik bulgulara dayanılarak konulur. 2016 yılında pek çok romatoloji derneği (Avrupa Romatizma ile Savaş Derneği, Amerikan Romatoloji Birliği, PRINTO) bir araya gelerek MAS sınıflama kriterleri oluşturmuşlardır. Bu kriterlere göre hastanın MAS olarak sınıflandırılabilmesi için; 684 ng/ml’nin üzerindeki ferritin değerine eşlik eden iki tane destekleyici laboratuvar kriterinin varlığı gerekmektedir. Bu destekleyici kriterler; Trombosit sayısı<181x109/L, Aspartat Aminotransferaz>48 U/L, Trigliserid>156mg/dl, Fibrinojen<360mg/dl olarak tanımlanmıştır.
Sistemik JİA hastalık aktivasyonunun MAS’tan ayrılması tedavi açısından önem arz etmektedir. Bu amaçla, yeni yayınlanmış bir çalışmada ferritin/sedimentasyon oranının 21,5 ve üzerinde olmasının sistemik JİA ilişkili MAS’ı hastalık aktivasyonundan ayırmada kullanılabilecek bir belirteç olduğu bildirilmiştir.
Makrofaj Aktivasyon Sendromu tanısının erken konulması ve uygun tedavisi hayati öneme haizdir.[35] MAS tedavisi için çeşitli protokoller önerilmiş olsa da henüz hiçbiri üzerinde geniş bir görüş birliği sağlanamamıştır. Genel olarak tanı konulur konulmaz hastaya yüksek doz metilprednizolon başlanması önerilmekte olup siklosporin tedavisinin de MAS bulgularının baskılanmasında oldukça etkin olduğunu bildiren birçok çalışma vardır.
Sistemik JİA'nın ayırıcı tanısında akılda tutulması gereken diğer klinik tablolar; enfeksiyonlar (septisemi, bakteriyel endokardit, bruselloz, tifo ateşi, leishmaniasis, viral enfeksiyonlar), maligniteler (lösemi, lenfoma, nöroblastoma), akut romatizmal ateş, bağ doku hastalıkları, Kawasaki hastalığı, Castleman hastalığı ve otoinflamatuar hastalıklar şeklinde sıralanabilir. Hastalık başlangıcında sJİA'nın Kawasaki’den ayırt edilmesi güç olabilir ancak birçok ortak klinik ve laboratuvar özellik olsa da uzamış ateş ve artrit sJIA için daha spesifiktir.
SJIA'nın olası komplikasyonları osteopeni, osteoporoz, büyüme geriliği, eroziv artrit ve amiloidoz tablolarını içermektedir. Hastalarda aktif hastalığa bağlı inflamasyon, kortikosteroid tedavisi, uzamış immobilizasyon, malnutrisyon, endokrinolojik anormallikler ve artmış sitokin düzeylerine bağlı olarak büyüme gelişme geriliği ve osteoporoz görülebilmektedir. Ancak aktif hastalığın kontrol altına alınması ve remisyonu ile normal büyüme yakalanabilir. Nadiren sistemik JIA’ya sekonder olarak gelişen AA tipi amiloidoz hastalığın önemli komplikasyonlarından birisidir. Hastalığın bilinirliğinin artması ve tedavi seçeneklerinin çeşitlenmesi nedeniyle artık amiloidoz görülmesi çok nadir olmakla beraber Amerika’da daha az görülmesine karşın, Avrupa’da %5 oranda görülebileceği bildirilmiştir.
Sistemik JİA tedavisi oldukça zorlu bir süreçtir. Hastalığın başlangıç tedavisinde kortikosteroidler kullanılabilir. Ardından ise tedaviye uzun etkili ajanlardan metotreksat eklenebilir. Metotreksat ve steroid yanıtsız olgularda biyolojik ilaçlar hızla tedaviye eklenmelidir. Sistemik JİA tedavisinde etkinlikle kullanılan biyolojik ilaçlar anakinra, kanakunimab ve tosilizumabtır. Biyolojik tedavilerle birlikte hastalığın gidişi oldukça iyidir.
Kaynaklar
Barut K, Adrovic A, Şahin S, Kasapçopur Ö. Juvenile Idiopathic Arthritis. Balkan Med J. 2017 Apr 5;34(2):90-101.
Barut K, Adrovic A, Sahin S, Tarcin G, Tahaoglu G, Koker O, Yildiz M, Kasapcopur O. Prognosis, complications and treatment response in systemic juvenile idiopathic arthritis patients: A single-center experience. Int J Rheum Dis. 2019 Sep;22(9):1661-1669.
Adrovic A, Yildiz M, Köker O, Şahin S, Barut K, Kasapçopur Ö. Biologics in juvenile idiopathic arthritis-main advantages and major challenges: A narrative review. Arch Rheumatol. 2020 Jun 25;36(1):146-157.
Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, Constantin T, Wulffraat NM, Horneff G, Kasapcopur O, Schneider R, Anton J, Barash J, Berner R, Corona F, Cuttica R, Fouillet-Desjonqueres M, Fischbach M, Foster HE, Foell D, Radominski SC, Ramanan AV, Trauzeddel R, Unsal E, Levy J, Vritzali E, Martini A, Lovell DJ; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Canakinumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis and active systemic features: results from the 5-year long-term extension of the phase III pivotal trials. Ann Rheum Dis. 2018 Dec;77(12):1710-1719.
Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, Constantin T, Wulffraat N, Horneff G, Brik R, McCann L, Kasapcopur O, Rutkowska-Sak L, Schneider R, Berkun Y, Calvo I, Erguven M, Goffin L, Hofer M, Kallinich T, Oliveira SK, Uziel Y, Viola S, Nistala K, Wouters C, Cimaz R, Ferrandiz MA, Flato B, Gamir ML, Kone-Paut I, Grom A, Magnusson B, Ozen S, Sztajnbok F, Lheritier K, Abrams K, Kim D, Martini A, Lovell DJ; PRINTO; PRCSG. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012 Dec 20;367(25):2396-406.