Akademik Veri Yönetim Sistemi
MEME HASTALIKLARI KİTABI, Prof. Dr. Zafer Cantürk Prof. Dr. Varol Çelik Prof. Dr. Nilüfer Güler Prof. Dr. Murat Kapkaç Prof. Dr. Ayhan Koyuncu Prof. Dr. Mahmut Müslümano¤lu Prof. Dr. Zafer Utkan, Editör, Güneş Kitabevi, Ankara, ss.1-19, 2019
Kanser, klinik olarak dünyada en sık görülen ve en ciddi sonuçlar doğuran genetik bir hastalıktır. Büyük çoğunluğu yaşam tarzı, çevre,
hormonlar ve şans unsuru gibi kalıtsal olmayan faktörlere bağlı sporadik olarak meydana gelirken, sadece % 5-10'u kalıtsal bir özelliğe sahiptir.
Yüksek riskli bireylerin belirlenerek, erken dönemde tanımlanacak germline mutasyonlar ile daha fazla sayıda hastaya ulaşılması, buların takibi ve
kanser riskini azaltacak stratejilerin, tedavi protokollerinin erken dönemde uygulanmaya başlanması hasta sağlığı bakımından çok önemlidir.
Bunlara parelel olarak, kanserlerde genetik testlerin önemi de hızla artarak yoğun ve yeni bir araştırma alanı olarak ortaya çıkmıştır.
Kanser biyolojisinde genel olarak, kanser oluşum, ilerleme ve metastatik yayılımda rolü olan altı temel özellik mevcuttur[1]. Bunlardan
birincisi; kanser hücrelerinde proliferatif sinyallerin devam ettirilmesidir. Proliferatif sinyallerin devam ettirilmesinde, kanser progresyonu
sırasında oluşan ek somatik mutasyonlar ile hücre içi farklı yolakların etkinleştirilmesi, proliferatif sinyalleri etkileyen negatif geri-besleme
mekanizmalarının bozulması ve oluşan aşırı proliferatif sinyaller ile hücre yaşlanmasının tetiklenmesi rol oynar. İkincisi, kanserin tümör baskılayıcı
genlerden kaçınma veya fonksiyonunu bozma/baskılama özelliğine sahip olmasıdır. Normalde yeni hücreler oluştuğu zaman, tümör baskılayıcı
genler, bu yeni hücre genomunda bilgisayarımıza yüklenen Ofis programındaki "yazım denetimi" gibi çalışır ve yapılan hataların düzeltilmesine
yardımcı olur. Bu yüzden tümör baskılayıcı genlerden biri görevini yapamıyorsa, kişinin kanser geliştirme riski de artar. Bu nedenle, hem tümör
supresör genlerde meydana gelen mutasyonlar, hem de baskılayıcı gen fonksiyonlarını etkileyen nedenler kanser gelişiminde kritik öneme
sahiptir. Üçüncüsü, hücre ölümüne karşı direnç oluşturulmasıdır. Dördüncüsü, replikatif ölümsüzlüğün etkinleştirilmesi ve bu sayede kanser
hücrelerinin “ölümsüz” denilen forma girmesidir. Beşincisi, kanser hücrelerinde invazyon ve metaztaz yapabilme özelliklerinin aktifleştirilmesi ve
son olarak da anjiogenezin indüklenmesidir.
Tümör oluşumunda geçirilen tüm bu süreçlerde tespit edilen mutasyonların sayısı çok değişken olup, bir yada binlercesine
rastlanabilmektedir. Tümör dokusundan sekanslanma yöntemiyle tespit edilen mutasyonların çoğu rastlantısal gibi görünmektedir. Belli
özelliklere sahip aynı kanser türlerinde tekrarlayıcı olmayıp, kanser gelişmesinde veya ilerlemesinde rol oynamaktan ziyade kanser geliştikçe
ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bu tür mutasyonlar “yolcu mutasyon” olarak adlandırılır. Diğer taraftan, bazı genlerin, aynı türdeki kanserlerde
veya farklı tipteki kanserlerde yüksek frekansta mutasyona uğradığı görülmektedir. Bu genlerin kanserin gelişmesine veya ilerlemesine önemli
katkı sağladığı belirtilmektedir. Kanserin gelişmesine neden olabilecek bu tür mutasyonlara ise “sürücü gen mutasyonları” denilmektedir[2]. Bazı
sürücü genlerin, p53 proteini kodlayan TP53 geninde olduğu gibi, birçok farklı tür kanserlerde bulunduğu bilinmektedir. Diğer taraftan, ailesel
meme kanserlerinde olduğu gibi gibi, bazı sürücü genlerin belirli tümör tiplerine özgü olduğu belirtilmektedir[3]. Genomda tespit edilen pek çok
değişikliğin, sürücü gen mutasyonları gibi davranabildiği, bazen de tek bir nükleotid değişikliği veya küçük bir delesyon/duplikasyonun sürücü
mutasyona yol açabildiği görülmektedir. Genomda etkilerine göre sürücü mutasyonlar da farklı alt gruplara bölünerek incelenir. Özellikle,
hücresel proliferasyon veya sağkalım üzerinde spesifik etkisi olan ve genom veya DNA bütünlüğü üzerinde global etkileri olan mutasyonlar kanser
oluşumunda iki farklı fonksiyonel kategori oluştururlar. Bunlardan biri “proto-onkogenler”, diğeri “tümör supresör genler”dir. Aslında, protoonkogenler, farklı şekillerde mutasyona uğramış ve aşırı aktivite düzeylerine sahip olan sürücü genler haline gelmiş normal genlerdir. Bir allelde
sadece tek bir mutasyon, kromozomal translokasyonlar veya gen amplifikasyonu ile proto-onkogen aktivasyonu görülebilir ve bu şekilde oluşan
mutasyonlar, sürücü genlerin aktif onkogenler haline gelmesine yol açar. Sonuçta bir genin aşırı ekspresyonu ile kodlanmış mRNA ve protein
ürününde aşırı artışa ve bu şekilde oluşan proteinin yapısal, sayısal ve/veya fonksiyonel düzensizliğine ve hiperaktivitesine neden olur.