MODİFİYE METAL-ORGANİK KAFES YAPILARININ HEDEFLİ İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER OLARAK TASARIMI VE IN-VİTRO UYGULAMALARI
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Mühendislik Fakültesi, Kimya Mühendisliği Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Lyin Zeino
Danışman: Mehmet Bilgin
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:
Akciğer kanseri, dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin başlıca nedenlerinden biri olmaya devam etmekte olup, yüksek terapötik etkinlik sağlayan ve sistemik yan etkileri azaltan çok fonksiyonlu tedavi sistemlerine olan ihtiyaç artmaktadır. Bu çalışmada, hedefli akciğer kanseri tedavisine yönelik gadolinyum bazlı metal-organik kafes yapıları (Metal-Organic Framework, MOF) sentezlenmiş ve ilaç taşıma, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve radyo duyarlaştırıcı özellikleri açısından değerlendirilmiştir. Çalışma kapsamında öncelikle farklı MOF yapıları olan Gd-2,6-NDC ve Gd-İDA sentezlenmiş, ardından Gd-İDA yapısı hedefleme potansiyeli artırmak amacıyla folik asit ile modifiye edilmiştir. Sentezlenen nanoyapıların kristalin özellikleri XRD analizleri ile incelenmiş ve folik asit modifikasyonu sonrasında Gd İDA yapısında belirgin morfolojik değişiklikler meydana geldiği belirlenmiştir. Bu değişimlerin ilaç taşıma performansını olumsuz etkileyebileceği değerlendirildiğinden, taşıyıcı sistem olarak yalnızca Gd-2,6-NDC yapısı kullanılmıştır. İcotinib yüklü Gd-2,6-NDC nanoyapıları (İcotinib/Gd-2,6-MOF) FT-IR, XRD, TGA, DSC ve SEM analizleri ile karakterize edilmiştir. FT-IR ve XRD sonuçları, İcotinib’in MOF yapısına başarıyla yüklendiğini ve ilaç xvi yükleme sonrasında taşıyıcının kristal yapısının büyük ölçüde korunduğunu göstermiştir. SEM görüntüleri, ilaç yüklenmesi sonrasında yapıların kısmen örtüldüğünü ve boyutlarında azalma meydana geldiğini ortaya koymuştur. İlaç salım davranışı fizyolojik pH (7,4) ve tümör mikro çevresini temsil eden asidik pH (5,5) koşullarında incelenmiş, elde edilen veriler salım mekanizmasının aydınlatılması amacıyla Birinci Derece (First-Order), Korsmeyer-Peppas ve Hixson-Crowell kinetik modellerine uygulanmıştır. Kinetik modelleme sonuçları, İcotinib salımının ortam pH’ına bağlı olarak değiştiğini ve salım mekanizmasının birden fazla süreç tarafından kontrol edildiğini göstermiştir. Biyolojik değerlendirmeler A549 akciğer adenokarsinom hücreleri ve BEAS-2B sağlıklı bronşiyal epitel hücreleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. MTT analizleri, İcotinib/Gd-2,6-NDC MOF formülasyonunun serbest İcotinib ve boş Gd-2,6-NDC MOF yapısına kıyasla A549 hücrelerinde daha yüksek sitotoksik etki gösterdiğini ortaya koymuştur. 72 saatlik uygulama sonunda 100 µg/mL konsantrasyonda A549 hücre canlılığı yaklaşık %55 seviyesine düşerken, BEAS-2B hücrelerinde canlılık oranı yaklaşık %72 olarak belirlenmiştir. MRI analizleri, gadolinyum içeren formülasyonların PBS kontrol grubuna kıyasla daha yüksek T1-ağırlıklı sinyal şiddeti oluşturduğunu göstermiştir. Ayrıca, ışınlama uygulamaları sonrasında İcotinib/Gd-2,6-MOF formülasyonunun belirgin doz bağımlı terapötik etki sergilediği belirlenmiştir. A549 hücre canlılığı 4 Gy ve 8 Gy radyasyon dozları sonrasında sırasıyla %41,07 ± 4,32 ve %32,02 ± 3,03 seviyelerine gerilerken, BEAS 2B hücrelerinde canlılık değerleri sırasıyla %51,57 ± 4,54 ve %53,18 ± 3,21 olarak korunmuştur (p < 0,05). Bu sonuçlar, geliştirilen sistemin kanser hücrelerine karşı seçici terapötik etkinlik gösterdiğini ortaya koymaktadır. Elde edilen bulgular doğrultusunda, geliştirilen İcotinib/Gd-2,6-NDC sistemi; kontrollü ilaç salımı, görüntüleme kapasitesi ve radyo-duyarlaştırıcı özellikleri bir arada sunan, görüntüleme eşliğinde akciğer kanseri tedavisi için umut vadeden çok fonksiyonlu bir teranostik nanoplatform olarak değerlendirilmektedir.