Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: AGSHIN RZAYEV
Danışman: Ayşe Çiğdem Aktuğlu Zeybek
Özet:
Giriş: Biyotinidaz eksikliği (BE), vücutta biotin döngüsünün bozulması sonucu ortaya çıkan ve tedavi edilmemesi durumda çeşitli nörolojik ve mukokütanoz belirtilere yol açan otozomal çekinik kalıtım gösteren bir doğumsal metabolizma hastalığıdır. BE Türkiyede sık görülmesi nedeniyle Sağlık Bakanlığı tarafından yenidoğan tarama programı ile taranan hastalıklar kapsamına alınmıştır. Amaç: Araştırmamızda, kliniğimize yenidoğan tarama programında şüpheli sonuç saptanması,aile taraması sonucu ya da klinik belirtiler nedeni ile yönlendirilerek BE tanısı konulan olguların demografik, klinik-biyokimyasal bulgularının retrospektif olarak değerlendirilmesi, genotip-fenotip ilişkisi ve uzun dönem izlem sonuçlarının incelenmesi amaçlanmıştır. Olgular ve Yöntem: Çalışmamıza BE tanısı konularak izleme alınan 239 çocuk hasta, başvuru biyotinidaz (BTD) enzim aktivitesi düşük olmasına rağmen genetik inceleme sonucu heterozigot taşıyıcılığı olduğu belirlenen 38 sağlıklı bebek ve aile taraması sonucu tanı alan 38 ebeveyn dahil edilmiştir. Tüm olguların demografik verileri (başvuru yaşı, cinsiyeti, akraba evliliği), başvuru sırasında yakınmaları, muayene bulguları, T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından yapılan yenidoğan taraması ile gelen hastaların tarama BTD enzim düzeyleri, tüm hastaların başvuru ve izlem kantitatif serum BTD enzim değerleri, kan gazı, idrar organik asit analizi (IOA), asilkarnitin (AC) profili, BTD gen mutasyonu sonuçları, tedavi başlanma yaşı, tedavi ilaç dozları, izlem süresi, izlem süresinde yapılan fizik muayene bulguları, tedavi yanıtları, görme ve işitme muayenesi, nörogelişimsel test sonuçları ve radyolojik inceleme verileri kaydedildi. Bulgular: Biyotinidaz eksikliği tanısı kesinleşen 239 hastadan 53'ü (%22) belirgin BE (enzim aktivitesi <%10) ve 186'sı (%78) kısmi BE (enzim aktivitesi %10-30) olarak tanı almıştı. Hastalardan 124'ü (%51,8) kız, 115'sı (%48,2) erkekti. Hastalardan 109'u (%45,6) İstanbul, 108'i (%45) Doğu ve Güneydoğu Anadolu illerinde doğmuştu. BE saptanan 239 hastadan 88'inde (%36,8) akraba evliliği mevcuttu. Hastaların 224'ü (%94) yenidoğan taraması sonucu, 12'si (%5) aile taraması sonucu, 3'ü (%1,2) yakınmaları olması üzerine tanı almıştı. YDT sonucu BE tanısı konulan hastaların ortalama tanı yaşı 1,2 ± 1,3 ay, aile taraması sonucu BE tanısı konulan çocukların ortalama tanı yaşı 89 ± 41 ay, yakınmaları olması üzerine belirgin BE saptanan hastaların ortalama tanı yaşı ise 19 ± 30 ay idi. YDT testini doğrulamak için spektrofotometrik (kantitatif) yöntemle ölçülen BTD enzim aktivitesi ortalaması belirgin BE olan hastalarda 1,1 ± 0,6 nmol/dak/mL (% 9 ± 5,4), kısmi BE olanlarda 2,5 ± 0,6 nmol/dak/mL (% 21,3 ± 5,1), heterozigot taşıyıcılığı olanlarda ise 3 ± 0,4 nmol/dak/mL (% 25,1 ± 3,6) saptandı. Hastaların laboratuvar verileri incelediğinde, 239 hastadan %14'ünde (n=34) laktat yüksekliği, %32'sinde (n=77) İOA analizinde patolojik bulgu saptandı ve her iki laboratuvar bulgu için belirgin ve kısmi BE'li hasta grupları arasında anlamlı fark saptanmadı. Buna karşılık asil karnitin profilinde 3-hidroksizovalerilkarnitin (C5OH) yüksek olan hasta sayısının, belirgin BE olanlarda kısmi BE olan gruba oranla anlamlı olarak yüksek olduğu gözlendi. BTD gen analizi yapılan olguların 78'inde (%35) homozigot, 107'sinde (%48) birleşik heterozigot, 38'inde (%17) tek heterozigot mutasyon saptandı. Belirgin BE olan hastalarda en sık gözlenen mutasyonlar p.R157H (%35), p.T532M (%10), p.D444H / p.A171T (%10) mutasyonlarıydı. Kısmi BE olan hastalarda ise en sık görülen mutasyonlar p.D444H / p.R157H (%33,5) ve homozigot p.D444H (%28,5) mutasyonları idi. Belirgin BE olan hastaların hiçbirinde homozigot p.D444H mutasyonu saptanmadı. Heterozigot taşıyıcıların tamamında kontrol BTD aktivitesi >3,5 nmol/dak/mL saptanmıştı. Hastaların ortalama izlem süresi 24,9 ± 21,8 aydı. Kısmi BE olan hastalarda biotin başlangıç dozu 5-10 mg/gün, belirgin BE olan hastalarda ise 10-20 mg/gün idi. İzlem süresinde belirgin BE olan 53 hastadan 11'inde (%21), kısmi BE olan 186 hastadan 3'ünde (%1,6) Denver gelişim testi II sonuçlarında gerilik olduğu gözlendi. Erken dönem optik sinir tutulumunu belirlemek amacı ile yapılan VEP incelemesinde, sözkonusu incelemenin yapıldığı 24 belirgin BE hastanın 12'sinde (%50), 81 kısmi BE hastasının 11'inde (%13,5) ileti bozukluğu olduğu gözlendi. Hastaların gerek Denver gelişim testi II, gerekse de VEP incelemesi sonucu ile taşıdıkları mutasyonlar arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Uzun süreli izlemde toplam 4 (%1,6) (3 belirgin BE, 1 kısmi BE) hastada görme ve işitme ile ilgili bulgular geliştiği gözlendi. Belirgin BE hastaların 1'inde optik diskde küçüklük ve kabarıklık, 1'inde sol optik diskte çukurluk, 1'inde ise bilateral sensorinöral işitme bozukluğu saptandığı gözlendi. Kısmi BE olan sonuncu hastada da bilateral sensorinöral işitme kaybı saptanmıştı. Komplikasyon gözlemlenen tüm hastalar geç tanı alan veya zamanında tanı almasına rağmen tedavisini düzenli kullanmayan hastalardı. Sonuçlar: BE'nin özellikle YDT ile erken dönem tanı ve düzenli tedavisinin hastalığın komplikasyonlarını önlemede önemli yere sahip olduğu gözlenmiştir. Her ne kadar tanı konulmasında BTD enzim aktivitesi esas alınsa da BTD gen mutasyon analizinin yapılması tanının kesinleştirilmesinde, genotip-fenotip ilişkisinin ve prognozun belirlenmesinde anahtar rol oynayacaktır. Bunun dışında, aile taramasının özellikle asemptomatik hastalarda BE'nin saptanmasında ciddi önem taşıdığı düşünülmüştür.