Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Adli Tıp ve Adli Bilimler Enstitüsü, Fen Bilimleri Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SİTİ RAHMAWATİ
Danışman: Zeynep Türkmen
Özet:
Sigarayı bırakmak sağlığımızı korumanın en iyi yollarından biri olarak bilinse de,
yardımsız sigarayı bırakma girişimleri çoğunlukla başarısızlıkla sonuçlanmaktadır. Bunun
temel nedeninin, şiddetli arzu ve yoksunluk semptomunun tetiklenmesinden gelen sigara içme
arzusu olduğu bilinmektedir.
T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından yapılan Sigara Bıraktırma Tedavisi Destek Programı
ile birlikte 1 Ocak 2009 – 30 Eylül 2018 tarihleri arasında 2.283.871 kişinin tedavi için
başvuruda bulunduğu ve ülkemizde geri ödeme kapsamında olmayan Varenicline (Champix®,
Pfizer) ve Bupropion (Zyban®, GlaxoSmithKline) etken maddesi ihtiva eden bu nikotin
replasman tedavisi ilaçlarının 893.041 katılımcıya uygulandığı bildirilmektedir.
Cytisus laburnum bitkisinde mevcut olan doğal bir böcek öldürücü molekülü
Cytisine’nin yapısından ilham alınarak üretilen Cytisine; yapıca, nikotin ve Varenicline çok
benzemekte ve beyindeki nikotin reseptörlerini bloke ederek şiddetli nikotin arzusunu ve tütün
ürünlerinin hoş etkilerini azaltarak etki yaptığı bilinmektedir.
Konu ile ilgili yapılan güncel araştırmalar, bu ilaçların akıl hastalığı olan ya da önceden
psikiyatrik bozukluğu var olan kişilerde hatta hiçbir psikiyatrik bozukluğu olmayan kişilerde
bile davranış değişikliği, depresyon, şiddet ve intihar girişimleri gibi ruhsal hastalık riskleri
taşıdığı yönünde uyarılar sunmaktadır.
Diğer taraftan son yapılan çalışmalara göre depresyon ve intihar girişimlerinin yanı sıra
diğer yan etkileri; saldırganlık, şiddet, aşırı duyarlılık, anjiyoödem ve ciddi kadiyovasküler
olaylarla ilişkili olduğu da bazı kaynaklarca rapor edilmiştir. Özellikle Avustralya’daki
Guardian Gazetesinin bildirdiğine göre, ülkedeki Terapötik Ürünler İdaresi (TGA), 2010’a
kadar Varenicline’in kullanımı sonrası 206 intihar girişimi olgusu raporlanmıştır.
xii
Ortaya çıkan ciddi yan etkilerin daha iyi anlaşılabilmesi ve hukuk açısından daha iyi
adli inceleme yapabilmesi için basit, hızlı ve spesifik bir Varenicline’in analiz yöntemi
geliştirilmesinin faydalı olacağı düşünülmüştür.
Varenicline için LC-MS/MS ile gerçekleşen çalışmaların daha çok dozaj şeklindeki
saflığını tespit etmeye yönelik olduğu görülmektedir. Bu çalışmada kan ve idrar biyolojik
örneklerinde Varenicline’in tayini için en hassas tayin yöntemlerinden biri olan LC-MS/MS ile
hızlı, özgün, kolay, düşük tayin limitli, tekrar edilebilirliği ve geri kazanımı yüksek bir yöntem
valide edilmiştir. Böylelikle gerek klinikte farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalar ile
etken maddenin risklerini anlamak ve olası zararları önlemek için, gerekse Varenicline kaynaklı
adli olguların dışlanması adına önemli bir fayda sağlayacağı düşünülmüştür. Ayrıca geliştirilen
bu yöntem Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Sigara Bıraktırma
Polikliniğinde sigara bıraktırma tedavisi gören 16 hastanın idrar ve kan örnekleri üzerinde
uygulanmıştır.
Çalışmada, plazma örneğinde 7 noktalı, idrar örneğinde 8 noktalı kalibrasyon çözeltileri
ile Varenicline doğrusal aralığı plazma için 1-100 ng/mL aralığı, idrar örneği için 0,5-100
ng/mL aralığı olarak belirlenmiştir. Bu aralıktaki korelasyon katsayıları plazmada R2=0.9971,
idrar örneği için R2= 0.9944 olarak bulunmuştur. Elde edilen LOD ve LOQ değerleri ise
sırasıyla plazma için 0.36 ng/mL ve 0.46 ng/mL; idrar için 0.29 ng/mL ve 0.50 ng/mL’dir.
Plazma örneğine çekitleme öncesi katım yapılarak yürütülen çalışmada geri kazanım yüzdesi 2
ng/mL’lik konsantrasyonda %112.31±6.55; 10 ng/mL’lik konsantrasyonda %129.68±5.73; 50
ng/mL’lik konsantrasyonda %111.65±7.12 bulunmuştur. İdrar örneğine çekitleme öncesi katım
yapılarak yürütülen çalışmada geri kazanım yüzdesi 2 ng/mL’lik konsantrasyonda
%115.63±7.25; 10 ng/mL’lik konsantrasyonda %107.31±3.73; 50 ng/mL’lik konsantrasyonda
%113.59±2.33 bulunmuştur. Plazma örneklerinin tekrarlanabilirlik çalışması için 3 ayrı
konsantrasyonda çalışılan geri kazanım numunelerinden; 2 ng/mL konsantrasyonundaki 6 adet
xiii
örneğin ortalaması 2.31±0.063 ng/mL, bağıl standart sapma değeri 6.3, 10 ng/mL
konsantrasyonundaki 6 adet örneğin ortalaması 10.73±0.035 ng/mL, bağıl standart sapma
değeri 3.5, 50 ng/mL konsantrasyonundaki 6 adet örneğin ortalaması 56.80±0.02 ng/mL, bağıl
standart sapma değeri 2.0 olarak tespit edilmiştir.
Çalışmamızda plazma örneği için geliştirilen LC-MS/MS yönteminin belirlenen
plazmada ortalama geri kazanım oranı göz önüne alınarak 12 hasta plazma örneklerinde 15.5-
60.1 ng/mL arasında bulunmuştur. Ayrıca idrar örneği için geliştirilen bu LC-MS/MS
yönteminin yukarıda belirtilen idrar ortalama geri kazanım oranı göz önüne alınarak 12 hastaya
ait idrar örneklerinde 0.7-3.22 ng/mL arasında bulunmuştur. Diğer taraftan 4 hastanın ne idrar
ne de plazma örneklerinde Varenicline belirlenememiştir. Bu durumun, örneklerin uygun
koşullarda toplanamamasından kaynaklandığı düşünülmektedir.
Bu çalışma ile geliştirilen LC-MS/MS yöntemine, ileride metabolitlerin de dahil
edilmesi ile biyolojik örneklerde Varenicline üzerinden yürütülen çalışmaların daha verimli
hale geleceği düşünülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Adli Toksikoloji, Analitik Kimya, Madde Analizi, Varenicline,
Sigara Bırakma, LC-MS/MS