ENDOMETRİAL KARSİNOMLARDA MİKROSATELLİT İNSTABİLİTE’NİN (MHS-2, MSH-6, MLH-1, PMS-2) ARAŞTIRILMASI VE PROGNOSTİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tez Danışmanı: İclal Gürses
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Desteklendiği Program: Diğer
Özet:
AMAÇ: Endometrial karsinom olgularında immünhistokimyasal yöntem ile
MLH-1, MSH-2, MSH-6 ve PMS-2 belirteçleri kullanılarak mikrosatellit instabilite
(MSI) durumunun araştırılması, mikrosatellit instabilite saptanan tümörlerin
prognostik klinik-histopatolojik parametreler ve prognozla (hastalıksız ve genel sağ
kalım) ilişkisinin değerlendirilmesidir.
GEREÇ VE YÖNTEM: 2000-2017 yılları arasında cerrahi tedavileri
merkezimizde uygulanan endometrial karsinom tanılı 250 olgu çalışma kapsamına
alındı. Değerlendirilecek klinik parametrelerin bilgileri Kadın Hastalıkları ve Doğum
Anabilim Dalı, Jinekolojik Onkoloji Bilim Dalı kayıtlarından, histopatolojik
parametrelere ait bilgiler patoloji raporlarından sağlandı. Her olguya ait H&E boyalı
preperatlar yeniden değerlendirilerek tümörün invazyon paterni ve tanımlanan
kriterlere göre tümöre karşı gelişen immün yanıt dereceleri belirendi. Parafin
bloklardan hazırlanan kesitlere MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS-2 immün belirteçleri
uygulandı. Her bir belirteç için nükleer boyanma varlığı, yaygınlığı ve yoğunluğu
değerlendirildi. Dört belirtecin pozitif olduğu olgular mikrosatellit stabil (MSS), iki
immün belirtecin negatif olduğu tümörler mikrosatellit instabilite (MSI)-high ve bir
belirteci negatif olanlar MSI-low olarak tanımlandı. Değerlendirme sonrası olgular
MSI-high ve MSI-high olmayan (MSI-low ve MSS) olmak üzere 2 grupta toplandı.
Belirlenen MSI fenotipleri ile prognostik parametreler/prognoz arası ilişkilerin
biyoistatiksel analizleri (SPSS 21.0) yapıldı.
BULGULAR: Olgularımız 31 ile 86 yaş arasında (ortalama 61,3), %82,8’i
postmenapozal ve %78,4’ü endometrioid karsinom tanılıdır. Tüm olguların %24,8’i
MSI-high’dır ve en fazla nükleer boyanma kaybı MLH-1+PMS-2 belirteçlerinde
görüldü (p<0,001). En yaygın ve yoğun boyanma MSH-2, en zayıf boyanma PMS-2
belirtecinde belirlendi (p<0,001). İleri yaş (cut-off >56,5) (p=0,03), endometrioid
karsinom histolojik tipi (p=0,003), histolojik derece II (p=0,04), derin myometrial
invazyon (p=0,03), lenfovasküler invazyon (p=0,006), seroza tutulumu (p=0,040),
vii
şiddetli (orta+şiddetli) immün yanıt (p= 0,045), evre IIIa (p=0,04) ve nüks görülen
(p=0,045) olgularda anlamlı olarak daha sık MSI-high tümör saptandı. Multivaryant
analizde endometrioid histolojik tip (p=0,033), histolojik derece II (p=0,012) ve nüks
(p=0,024) ile anlamlı ilişkinin devam ettiği belirlendi. MSI-high olguların hastalıksız
sağkalım sürelerinin MSI-high olmayanlardan daha kısa olduğu (p=0,034) ve primer
tedavi sonrası geç nükslerin gelişebildiği gösterildi. MSI-high olma, adneks dışı batın
içi metastaz ve batın yıkama sıvısında tümör pozitifliği nüks eden olgularda anlamlı
olarak fazla belirlendi. Multivaryant analizde ise nüks görülen ve görülmeyen gruplar
arasında istatistiksel anlamlı tek fark mikrosatellit instabilite durumudur, MSI-high
olgular daha çok nüks etmektedir (p=0,027). Mikrosatellit instabilite ile genel
sağkalım süresi arasında anlamlı ilişki belirlenmedi (p=0,675).
SONUÇ: Nüks görülen ve görülmeyen gruplar arasında multivaryant analizlerde
istatistiksel anlamlı tek fark mikrosatellit instabilite durumudur ve nüks gelişimi
MSI-high tümörlerde daha fazladır. MSI-high tümörler postoperatif geç dönemde de
nüks edebilmektedir, bu nedenle klinik takipleri uzun süre yapılmalıdır. Endometrial
karsinomlarda sporadik mikrosatellit instabilitenin saptanma olasılığını arttırmak için
>56,5 yaş, endometrioid histolojik tip, derece II, şiddetli immün yanıt, lenfovasküler
ve derin myometrial invazyon ile seroza tutulumu görülen ve özellikle evre IIIa
olgularda immünhistokimyasal yöntemle mikrosatellit instabilite belirteçlerinin
çalışılmasını öneriyoruz. Literatürde immünhistokimyasal çalışmaların güvenilirliği
vurgulanmış olsa da, yeterli bilgi ve deneyim kazanılana kadar MSI-high olguların
olasılıklı mikrosatellit instabilite olarak kabul edilmesi ve moleküler testler ile
doğrulamanın yapılmasının daha uygun olacağı düşüncesindeyiz.
Anahtar kelimeler: Endometrial karsinom, mikrosatellit instabilite,
immünhistokimya, sağkalım, prognostik faktörler