Akademik Veri Yönetim Sistemi
Gezen Ak D. (Yürütücü), Dursun E., Alaylıoğlu M., Hatırnaz Ng Ö., Çine N., ÇAMOĞLU T.
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2020 - 2023
Sunduğumuz projenin hipotezi, daha önce TÜBİTAK ile de desteklenen projelerimizin sonuçları değerlendirilerek oluşturulmuştur. Projedeki ana sorumuz, Alzheimer hastalığının (AH) patolojik bileşenlerinden biri olan amiloid beta 1-42 (Aβ1-42) peptidinin ve Parkinson hastalığında (PH) görülen Lewy cisimciklerinin major proteini olan alfa-sinüklein (α-syn)’nin mitokondrial DNA (mtDNA)’dan kodlanan genlerin ekspresyonunadirekt veya indirekt olarak katılıp katılmadığının DNA, RNA ve protein etkileşimleri açısından araştırılmasıdır. Bu iki nörodejeneratif hastalıkta da mitokondrial fonksiyonlar en erken bozulan nörodejenerasyon yolaklardan biri olarak kabul edilmektedir. Ayrıca hem Aβ1-42 (Pinto and Moraes vd. 2014) hem de α-syn’nin mitokondriye translokasyonu gösterilmiştir (Federico vd. 2012). Ancak bu iki peptidin de mitokondride rol aldığı görevler hakkındaki bilgi oldukça sınırlıdır. Daha önceki çalışmalarımızdan elde edilen ve aşağıda sırası ile özetlenen bilgiler bize Aβ1-42 ve α-syn’nin direkt veya indirekt olarak transkripsiyon faktörleri ile etkileşime geçerek, mtDNA transkripsiyonuna etki edebileceğine dair ipuçları sunmuştur. Ayrıca daha önceki verilerimiz ve bu proje için gerçekleştirdiğimiz ön çalışmalar, endojen Aβ1-42’nin farklı hücre tiplerinde sitoplazma, nukleus ve mitokondride lokalize olabildiğini, belirli koşullarda hücre içerisinde farklı subselüler alanlara göç edebildiğini göstermiştir. Bu göç hareketi ilk bakışta bazı direkt transkripsiyon faktörlerinin bir sinyale verdiği cevapla çok benzerdir. Aβ1-42’nin antibiyotiğe cevaben keskin bir şekilde yer değiştirebildiği literatürde ilk kez tarafımızdan gösterilmiş olmakla beraber (Gezen-Ak vd. 2017), bu hareket belli uyaranların varlığında tetiklenen ve DNA’ya ulaşmasını sağlayan bir hareket olabilir ve mtDNA da hedefleri arasında bulunabilir. Bu bilgiler ışığında proje kapsamında post-mitotik nörona farklılaştırılmış Lund insan mezensefalik hücrelerinde (LUHMES), bu hücrelerin normal kültür koşullarında fizyolojik olarak ürettiği Aβ1-42, diğer bir fragmanı olan Aβ1-40 ve α-syn’nin mtDNA ile, mitokondrial RNA’lar ile ve mitokondride bulunan transkripsiyon faktörleri ile olası ilişkisi, bu iki peptidin fizyolojik rollerini ortaya çıkarmak üzere araştırılacaktır. Eğer böyle bir ilişki varsa sonuç olarak mutlaka bu iki peptidin mitokondrideki gen ekspresyonunu etkilemesi gerekir. Bu etkiyi araştırmak üzere LUHMES hücrelerine ek olarak HEK293T ve insan astrositlerinde, Aβ1-42 ve α-syn’nin patolojik seviyeleri ve eksikliklerinin mtDNA ekspresyonuna olası etkileri belirlenecektir. Hipotezimiz kanıtlandığı taktirde, bu iki peptidin normal bir hücredeki temel görevlerinden birini aydınlatmanın yanısıra nörodejenerasyon ile tetiklenen mitokondrial bozukluklara bakış açımız da oldukça değişecek ve çok erken safhalarda takip edebileceğimiz bir transkripsiyon profili tanımlanabilecek ve AH’nin ve PH’nın patolojisini aydınlatmaya yönelik yepyeni bilgiler sağlayacaktır.